Hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia

Este artículo ha sido verificado y aprobado por Sergio De Dios González el 17 mayo, 2018
María Alejandra Castro · 17 mayo, 2018

La esquizofrenia es un trastorno complejo que afecta aproximadamente al 1% de la población mundial, siendo una de las causas más importantes de discapacidad crónica. Aunque actualmente no existe un gran grado de acuerdo sobre su etiología, durante los últimos años se ha relacionado con alteraciones en la neurotransmisión glutamatérgica. De este modo, la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia se erige como un nuevo acercamiento a la causa y posible tratamiento de este trastorno mental, en el que el protagonista es el mecanismo del glutamato.

Esta hipótesis hace hincapié en el fallo de un neurotransmisor llamado glutamato. El proceso que se da es una hipofunción del glutamato. Para comprender mejor el mecanismo de este neurotransmisor en la esquizofrenia es importante conocer cómo funciona y en qué consiste la esquizofrenia. Profuncidemos.

El exceso de glutamato actúa sobre distintos receptores, activando procesos de carácter neurotóxico.

¿Qué es el glutamato?

El glutamato es uno de los principales neurotransmisores del sistema nervioso. Es responsable del 80% de la energía consumida por nuestro cerebro. Además, participa en algunos procesos del metabolismo, en la producción de antioxidantes, en los sistemas motor y sensitivo, en las emociones y en la conducta.

Mujer con sentada en el suelo

Este neurotransmisor actúa mediando respuestas excitatorias e interviene en procesos de neuroplasticidad, es decir, la capacidad que tiene nuestro cerebro de adaptarse como resultado a alguna experiencia. También interviene en procesos de aprendizaje y se relaciona con otros neurotransmisores como el GABA y la dopamina.

Cuando el glutamato es liberado por las vesículas sinápticas, activa diferentes vías. Además, este neurotransmisor está asociado a otro, el GABA, su precursor. El GABA actúa desactivando las vías que ha activado el glutamato, por lo tanto es antagónico al glutamato.

Por otro lado, el glutamato intervine en la información cognitiva, de memoria, motora, sensorial, y emocional. No es casualidad que se haya comenzado a estudiar su relación con la esquizofrenia, si tenemos en cuenta su funcionamiento a nivel cognitivo y conductual.

¿Qué es la esquizofrenia?

La esquizofrenia es un trastorno mental grave, que afecta enormemente a la calidad de vida la persona. Según el actual manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, se dan los siguientes síntomas en general:

  • Alucinaciones. Son percepciones a nivel visual o auditivo que no existen.
  • Delirios. Tienen que ver con la certeza que una persona tiene sobre algo que no es cierto. Es decir, es un juicio o una creencia falsa que el individuo mantiene con gran convicción.
  • Lenguaje desorganizado. Uso confuso del lenguaje. Por ejemplo, descarrilamiento frecuente o incoherencia.
  • Síntomas negativos. Tiene que ver con la presencia de abulia (falta de energía para moverse) o expresión emocional disminuida.
  • Comportamiento desorganizado o catatónico.

Para que sea esquizofrenia deben estar presentes dos o más de los anteriores síntomas, en un periodo de un mes, o menos si se ha tratado de manera adecuada y además, tienen que persistir signos continuos de alteración durante al menos 6 meses. También debe producirse un deterioro en el funcionamiento de uno o más ámbitos principales (trabajo, relaciones, cuidado personal).

Por otro lado, se excluye la enfermedad cuando estos síntomas son debidos a los efectos de alguna sustancia. Además, si existen antecedentes de un trastorno del espectro autista, la esquizofrenia se diagnostica solamente si las alucinaciones y los delirios son graves.

Origen de la hipótesis glutamatérgica

La hipótesis glutamatérgica se originó para intentar dar respuesta a la creciente necesidad de encontrar una teoría que explique esta enfermedad, ya que a pesar de existir algunas teorías, no eran suficientes para entender el mecanismo de la esquizofrenia.

Así, en un comienzo se creía que la causa de la esquizofrenia era un problema relacionado con la dopamina. Posteriormente, los investigadores se dieron cuenta de que el glutamato jugaba un papel fundamental, además de la dopamina, y que podía estar relacionado con esta enfermedad. De este modo, surgió la hipótesis glutamatérgica que propuso que la esquizofrenia se origina por una hipofunción del glutamato en las proyecciones corticales. Es decir, una disminución de la función normal de este neurotransmisor en la región cortical del cerebro. 

Ahora bien, la hipótesis glutamatérgica de la esquizofrenia no excluye a la hipótesis dopaminérgica. Propone que cuando se da una hipofunción del glutamato, se genera un aumento en la entrada de la dopamina. Es decir, esta hipótesis es un complemento a la teoría de la dopamina.

Las neuronas de glutamato generan actividad en las interneuronas de GABA, que a su vez se encargan de inhibir neuronas glutamatérgicas. Entonces previenen que haya una hiperactivación y por lo tanto, que no haya exceso de glutamato. Este proceso permite que no haya muerte neuronal. En la esquizofrenia, este sistema se ve afectado.

Receptores que intervienen según la hipótesis glutamatérgica

Como hemos mencionado anteriormente, la hipótesis glutamatérgica está asociada a una disfunción de los receptores glutamatérgicos, pues en la esquizofrenia generan menor actividad cortical y por lo tanto la aparición de determinados síntomas. En otras palabras, cuando los receptores glutamatérgicos no desempeñan el papel que deberían, aparece este trastorno.

La importancia de estos receptores se descubrió al administrar en la vía intravenosa sustancias que los bloqueaban y que a su vez provocaban síntomas cognitivos y conductuales similares a los que se presentan en la esquizofrenia.

Por otro lado, los receptores que presenta el glutamato y que también se han estudiado en la esquizofrenia son los siguientes:

  • Ionotrópicos. Son receptores que interactúan con iones, como el calcio y el magnesio. Por ejemplo, el receptor NMDA, el AMPA y el kainato. Además, se caracterizan por la transmisión de señales rápidas.
  • Metabotrópicos. Son receptores que se unen a proteínas G y se caracterizan por ser de transmisión lenta.

Hay que hacer hincapié en que, si bien hay algunos resultados certeros, existen otros contradictorios. Los receptores ionotrópicos que se han estudiado con mayor frecuencia y que muestran mejores resultados son los NMDA. También se ha estudiado la acción de los receptores AMPA y kainato, pero los resultados no están consolidados.

Además, cuando los receptores NMDA funcionan mal, provocan muerte neuronal, y por lo tanto disfunciones conductuales, típicas de la esquizofrenia. Y, en cuanto a los receptores ampa y de kainato, se necesitan datos consistentes de diferentes autores para que la información se considere relevante.

Mujer con alucinaciones

En cambio, los receptores metabotrópicos, se asocian con la protección neuronal. Al estar alterados, se disminuye la acción del glutamato. Por lo tanto, causan problemas conductuales, típicos de la esquizofrenia. También, existen diversos estudios que se aproximan al ámbito terapéutico de la esquizofrenia.

Posibilidades terapéuticas a partir de la hipótesis glutamatérgica

A partir de la hipótesis glutamatérgica se han creado sustancias farmacológicas que intentan imitar el papel de los receptores de glutamato. Al parecer, a nivel experimental se han obtenido buenos resultados.

No obstante, esto no quiere decir que el proceso sea sencillo ni que el tratamiento sea efectivo. No fácil controlar la activación de los receptores y una hiperactivación podría resultar perjudicial. Además, debido a que los estudios han hecho hincapié en los síntomas globales, y no por dominios, y la mayoría se ha hecho en animales, no podemos saber con certeza la relación exacta entre un síntoma y la localización cerebral en el ser humano.

La hipótesis glutamatérgica es un gran avance, pero no hay que olvidar que en la esquizofrenia no solo se dan factores biológicos sino también ambientales. Futuras investigaciones podrían combinar diversos aspectos para entender mejor este trastorno. Quizás una aproximación integral vendría bien para comprender todos los factores asociados a este trastorno.

Referencias bibliográficas

Gaspar,P.A., Bustamante, L.M., Silvia,H., & Alboitiz, F. (2009). Molecular mecanisms underlyng glutamatergic dysfunction in schizophrenia: terapeutic implications. Journal of neurochemestry, 111, pp. 891-900.